本文作者：Ivan

(資料圖片僅供參考)

1965 年 9 月 17 日，注定是個(gè)不平凡的日子。

平地一聲雷，可能是最被國(guó)人熟知的科研成果——結(jié)晶牛胰島素誕生在了中科院生物化學(xué)研究所的實(shí)驗(yàn)室里，這是人類第一次完整地合成有活性的蛋白質(zhì)。

世界上首個(gè)人工合成蛋白質(zhì)——結(jié)晶牛胰島素

結(jié)晶牛胰島素差點(diǎn)兒讓中國(guó)學(xué)者提前 30 多年諾獎(jiǎng)?wù)酃稹?979 年，著名生物化學(xué)家鈕經(jīng)義被提名諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，只可惜還是與諾獎(jiǎng)失之交臂。

此次沖擊諾獎(jiǎng)失利的原因，坊間有許多傳言，但有一點(diǎn)是肯定的——這不是個(gè)開(kāi)創(chuàng)性的成果，而是站在前人肩膀之上的。

那位「前人」便是本文的主角，他叫弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）。

圖片來(lái)源：Wikipedia

「咱不差錢(qián)」

桑格的前半生大概可以總結(jié)為：有錢(qián)，很有錢(qián)，非常有錢(qián)。

1918 年，桑格含著金湯匙出生，他的父親是一位收入不菲的醫(yī)生，母親則是棉花富商家的千金。

從小就沒(méi)為錢(qián)發(fā)愁過(guò)，「鈔能力」三個(gè)字就差寫(xiě)在臉上了。

桑格的少年時(shí)代，是在和比他大一歲的哥哥一起嬉戲中度過(guò)的。為了給子女最好的教育，父母重金雇傭了一位家庭教師陪桑格采集動(dòng)植物標(biāo)本，并教他閱讀生物學(xué)方面的科普書(shū)籍。

桑格爾（中間）與哥哥和妹妹 圖片來(lái)源：whatisbiotechnology.org

或許最初的生物學(xué)啟蒙便源于此。

等桑格到了讀書(shū)的年紀(jì)，他先是被送入當(dāng)?shù)氐馁F族學(xué)校讀完中學(xué)，隨后再進(jìn)入劍橋大學(xué)圣約翰學(xué)院學(xué)習(xí)。這期間自然也少不了「鈔能力」發(fā)揮作用， 桑格曾說(shuō)過(guò)：

「如果不是父母相當(dāng)富有，我很可能根本進(jìn)不了劍橋?！?/p>

雖然接受到了最好的教育，然而桑格并不是我們想象中的天縱奇才，他的資質(zhì)可以說(shuō)是平平無(wú)奇，整個(gè)求學(xué)生涯都是磕磕絆絆走過(guò)來(lái)的。

中學(xué)時(shí)，桑格的成績(jī)中不溜秋，加上性格內(nèi)向，在學(xué)校里并不引人注意。到了各路神仙云集的劍橋大學(xué)后，靠著「走后門(mén)」進(jìn)來(lái)的桑格直接就傻眼了。

因?yàn)閿?shù)學(xué)不好，所以他一開(kāi)始選擇主修物理和化學(xué)?？墒俏锢韺W(xué)科的復(fù)雜計(jì)算還是把他給整破防了，大學(xué)的第 2 年實(shí)在頂不住轉(zhuǎn)修了生理學(xué)。

如果生理學(xué)也學(xué)不下去，那就再轉(zhuǎn)修咯，反正咱不差錢(qián)。

好在，生理學(xué)和化學(xué)的奇妙組合一下子打開(kāi)了桑格的思路，這次學(xué)得還不錯(cuò)，他也順帶找到了喜愛(ài)的學(xué)科——生物學(xué)。

于是桑格的副修學(xué)科便選擇了當(dāng)時(shí)剛剛興起的生物化學(xué)專業(yè)，「用化學(xué)方法來(lái)解決生物問(wèn)題」的思路自此陪伴他一生。

后面的日子里，桑格在劍橋大學(xué)平平淡淡地一路讀到博士，雖然一次獎(jiǎng)學(xué)金也沒(méi)拿過(guò)，不過(guò)他也不差錢(qián)。

1943 年，25 歲的桑格完成了博士論文《賴氨酸的代謝》，順利畢業(yè)。關(guān)于畢業(yè)后該干些啥，他思前想后還是決定留在校園里繼續(xù)做實(shí)驗(yàn)。

桑格的博士論文

為了謀得實(shí)驗(yàn)員之類的工作，桑格四處寫(xiě)信給一些高校，一個(gè)名場(chǎng)面就此誕生了：

由于實(shí)在沒(méi)什么特長(zhǎng)，桑格撓了半天頭，鄭重其事地在自薦信里寫(xiě)道：

「我不缺錢(qián)，可以不拿工資?！?/p>

好家伙，那些教授們哪見(jiàn)過(guò)這架勢(shì)，送上門(mén)的免費(fèi)勞動(dòng)力當(dāng)然不要白不要，何況還是個(gè)劍橋的博士！

于是，桑格順利在母校劍橋大學(xué)生物化學(xué)系謀得一席職位，豪奪 2 次諾獎(jiǎng)的傳奇故事正式上演。

大力出奇跡

作為學(xué)術(shù)界初出茅廬的新人，桑格的第一間實(shí)驗(yàn)室條件相當(dāng)差，那是間終日不見(jiàn)陽(yáng)光的地下室，他的工作臺(tái)更是緊挨著養(yǎng)小白鼠的籠子，氣味無(wú)比難聞。

桑格第一間實(shí)驗(yàn)室所在的英國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)研究所 圖片來(lái)源：Wikipedia

自掏腰包搞科研就算了，工作環(huán)境還非常惡劣，換一般人早跑路了，不過(guò)桑格倒也還自得其樂(lè)，多年以后回顧這段經(jīng)歷，他還是覺(jué)得這是他「工作過(guò)的最美妙的地方」。

原因很簡(jiǎn)單，桑格在這里完成了科研生涯的第一個(gè)課題——給胰島素測(cè)序。

上世紀(jì) 40 年代，科學(xué)家們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到蛋白質(zhì)在生命活動(dòng)中的重要作用，但當(dāng)時(shí)只知道蛋白質(zhì)由 19 種常見(jiàn)氨基酸構(gòu)成，卻對(duì)構(gòu)成方式一無(wú)所知。

為了搞清楚蛋白質(zhì)的氨基酸序列，桑格在導(dǎo)師的建議下，選擇了給胰島素測(cè)序。

一方面胰島素研究自 1923 年獲得諾獎(jiǎng)以來(lái)，一直是生物化學(xué)領(lǐng)域的熱門(mén)課題；另一方面它還是那個(gè)年代為數(shù)不多的幾種可以被提純的蛋白質(zhì)之一，并且價(jià)格非常便宜（畢竟自費(fèi)搞研究）。

這項(xiàng)測(cè)序工作前無(wú)古人，桑格首先要解決的是工具問(wèn)題——找到測(cè)序?qū)Ｓ迷噭?/p>

可這樣的東西并不好找，桑格幾乎嘗試了當(dāng)時(shí)所有的生化試劑，期間還一度因?yàn)槲廴玖苏麄€(gè)實(shí)驗(yàn)室的生物制品而被迫中止研究，最終選中了一種叫做 2,4-二硝基氟苯的物質(zhì)（簡(jiǎn)稱 DNFB，也就是現(xiàn)在大家熟知的桑格試劑）。

2,4-二硝基氟苯

有了趁手的工具后，這個(gè)并不被看好的實(shí)驗(yàn)終于開(kāi)始了，而他的研究思路大概可以總結(jié)為：大力出奇跡。

? 桑格先是使用桑格試劑發(fā)現(xiàn)胰島素由兩條肽鏈組成，分別含有 21 和 30 個(gè)氨基酸，他將這兩條肽鏈分別稱為 A 鏈和 B 鏈；

? 接著，他用鹽酸和胃蛋白酶將胰島素水解成只含有 2～3 個(gè)氨基酸的短肽鏈，再通過(guò)電泳等方法為每個(gè)短肽鏈確定頭和尾的次序；

? 最后還需要把這些分解成碎片的肽鏈重新拼回原來(lái)的長(zhǎng)鏈。

這項(xiàng)看著簡(jiǎn)單的工作，基本就是一個(gè)枯燥無(wú)味的拼圖游戲：拼接、測(cè)試、重來(lái)，再拼接、再測(cè)試、再重來(lái)。

桑格就這么悶著頭苦干了 12 年。

圖片來(lái)源：achievement.org

還好結(jié)局是個(gè)喜劇。

1955 年，桑格公布了胰島素的結(jié)構(gòu)，人類認(rèn)識(shí)蛋白質(zhì)，認(rèn)識(shí)生命的大門(mén)終于被打開(kāi)，人工合成結(jié)晶牛胰島素的理論基礎(chǔ)也正是桑格的研究。

圖片來(lái)源：nobelprize.org

1958 年，桑格憑借著這項(xiàng)研究摘得當(dāng)年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，豪奪 2 次諾獎(jiǎng)成就（1/2）。

「有些時(shí)候，重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn)可以說(shuō)是突然出現(xiàn)的——如果時(shí)機(jī)恰當(dāng)，而前期研究也足夠成熟的話，但您的發(fā)現(xiàn)卻不屬于這一種，測(cè)定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)是多年努力和辛勤工作的結(jié)果?！?/p>

在授獎(jiǎng)詞中，諾獎(jiǎng)化學(xué)委員如此評(píng)價(jià)桑格的研究。

再奪諾獎(jiǎng)

諾獎(jiǎng)給桑格帶來(lái)了很多的榮譽(yù)。

此前名不見(jiàn)傳的他成為英國(guó)皇家學(xué)會(huì)會(huì)員，當(dāng)上了劍橋大學(xué)國(guó)王學(xué)院的教授，實(shí)驗(yàn)室也從破舊的地下室換到了劍橋大學(xué)新成立的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室頂樓。

桑格新實(shí)驗(yàn)室所在的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室 圖片來(lái)源：Wikipedia

那時(shí)的他，才 40 多歲，正是科研的當(dāng)打之年。

然而在拿到諾獎(jiǎng)后的 10 年里，桑格在科研上的建樹(shù)并不多，「RNA 測(cè)序」是他那段時(shí)間的主要課題，只可惜在殘酷的科研競(jìng)速中惜敗給了康奈爾大學(xué)的羅伯特·霍利（這也是個(gè)獲得 1968 年諾獎(jiǎng)的狠人）。

桑格關(guān)于 RNA 的研究發(fā)表在 Nature 上 圖片來(lái)源：Nature

桑格并沒(méi)有就此沉淪，他隨后將課題轉(zhuǎn)向了 DNA 測(cè)序。

自沃森和克里克證明了 DNA 的雙螺旋結(jié)構(gòu)以來(lái)，科學(xué)家們便開(kāi)始發(fā)起了對(duì) DNA 領(lǐng)域的沖擊。當(dāng)時(shí)的學(xué)者已經(jīng)認(rèn)識(shí)到 DNA 是由四種核苷酸排列組合而成的，但是并不了解這些核苷酸的順序，這便是桑格想要做的。

從測(cè)序蛋白質(zhì)到測(cè)序 RNA，再到測(cè)序 DNA，「用化學(xué)方法來(lái)解決生物問(wèn)題」的思路一直陪伴著桑格。

他起初想用和蛋白質(zhì)測(cè)序類似的方法來(lái)進(jìn)行核酸的測(cè)序，不過(guò)很快發(fā)現(xiàn)這條路走不通，因?yàn)楹怂峥杀入逆滈L(zhǎng)太多了，并且過(guò)于重復(fù)的序列讓拼圖游戲直接沒(méi)法玩。

于是桑格換了個(gè)思路，決定從核酸的合成方面入手，又埋頭研究 10 年。

終于 1977 年，沉寂 20 年的桑格卷土重來(lái)，開(kāi)發(fā)出了一套高效的 DNA 測(cè)序方法——「雙脫氧鏈終止法」，后來(lái)也被稱為「桑格法」。

桑格法的示意圖 圖片來(lái)源：Wikipedia

這個(gè)方法是跨時(shí)代的存在。

當(dāng)時(shí)學(xué)者所能測(cè)序的核苷酸數(shù)量最多只有 80 個(gè)，而桑格團(tuán)隊(duì)光是完成噬菌體 DNA 的測(cè)序就有 5386 個(gè)核苷酸，更不必提后來(lái) 16338 個(gè)核苷酸的人類線粒體 DNA 序列，效率直接提升了數(shù)百倍。

「雙脫氧鏈終止法」成為了后來(lái)著名的「人類基因組計(jì)劃」的技術(shù)基礎(chǔ)，桑格是那個(gè)破天機(jī)的人。

圖片來(lái)源：achievement.org

1980 年，桑格再一次接到來(lái)自瑞典的電話，他和沃爾特·吉爾伯特、保羅·伯格分享了當(dāng)年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，豪奪 2 次諾獎(jiǎng)成就（2/2）。

圖片來(lái)源：nobelprize.org

這是一項(xiàng)難有后來(lái)者的成就。他成為了史上第 4 個(gè)兩次獲得諾獎(jiǎng)的人，更是第 1 個(gè)在相同領(lǐng)域兩次獲得諾獎(jiǎng)的人。

生前身后名

豪奪 2 次諾獎(jiǎng)后，桑格日漸感到力不從心，科研的巔峰已經(jīng)過(guò)去。

1983 年的一天，正在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的桑格，突然就停下手頭的工作，走出實(shí)驗(yàn)室，關(guān)上門(mén)，宣布退休，給世界留下一個(gè)瀟灑離去的背影。

自那以后，他就專心待在家里侍弄花園。

他拒絕了大多數(shù)的采訪；拒絕了大部分頭銜，甚至包括英國(guó)女王準(zhǔn)備授予他的爵位；裝飾簡(jiǎn)陋的家中也沒(méi)有懸掛任何紀(jì)念牌匾或證書(shū)。像個(gè)普通的小老頭一樣，知足常樂(lè)。

1993 年 8 月 4 日，退休后的桑格在家中 圖片來(lái)源：achievement.org

桑格留給后人的，除了不朽的成果，最可貴的還是那份科研的精神。

作為一個(gè)天資平平的普通人，他所有的成就，都是用常年累月的埋頭苦干換來(lái)的。

認(rèn)真做實(shí)驗(yàn)的信念貫徹了他的一生，長(zhǎng)達(dá) 40 多年的科研生涯基本都在實(shí)驗(yàn)室里，給蛋白質(zhì)、RNA 和 DNA 測(cè)序。

1988 年，桑格為自己寫(xiě)了一篇自傳，他在其中總結(jié)道

「對(duì)于科學(xué)家來(lái)說(shuō)，行動(dòng)就是做實(shí)驗(yàn)?！?/p>

他就是「科學(xué)研究要耐得住冷板凳」的最佳詮釋。

2013 年 11 月 19 日，桑格在睡夢(mèng)中逝世，終年 95 歲。

這個(gè)「在實(shí)驗(yàn)室里搗亂的家伙」安然離去。

題圖來(lái)源：achievement.org

策劃：Lnysay | 監(jiān)制：gyouza、carollero

參考資料：

1.https://en.jinzhao.wiki/wiki/Frederick_Sanger#CITEREFBrownleeSangerBarrell1967

2. https://achievement.org/achiever/frederick-sanger-ph-d/

3. 中國(guó)青年報(bào)，《弗雷德里克·桑格：「瞎混」實(shí)驗(yàn)室，得了倆諾獎(jiǎng)》

4. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1980/summary/

5. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1958/summary/

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