近期，南京鼓樓醫(yī)院劉寶瑞、管文賢團(tuán)隊(duì)在Nature Communications期刊發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性、臨床II期多中心研究結(jié)果，證實(shí)國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑信迪利單抗配合同步放化療，可作為局部晚期胃/胃食管連接部（GEJ）腺癌的新輔助治療選擇，這種“三重打擊式”治療的病理學(xué)完全緩解（pCR）率達(dá)到38.2%。

(相關(guān)資料圖)

在達(dá)到pCR這一短期療效指標(biāo)的同時(shí)，免疫+同步放化療新輔助治療也有助于改善患者長(zhǎng)期預(yù)后，治療患者的中位無(wú)事件生存期（EFS）和無(wú)病生存期（DFS）分別達(dá)到17.0和21.1個(gè)月，且本次研究還預(yù)設(shè)了探索性的生物標(biāo)志物分析，相關(guān)發(fā)現(xiàn)有望為未來(lái)的胃癌新輔助免疫治療提供參考[2]。

論文首頁(yè)截圖

胃癌可以說(shuō)是近年來(lái)免疫治療“深耕”的重點(diǎn)瘤種，但新輔助/輔助治療的臨床探索并不順利，免疫+化療方案相繼遭遇關(guān)鍵III期研究失利（如KEYNOTE-585、ATTRACTION-5等），因此可能需要進(jìn)一步聯(lián)合放療來(lái)增效，讓胃癌免疫微環(huán)境更有利于免疫治療發(fā)揮。

本次由鼓樓醫(yī)院團(tuán)隊(duì)牽頭開(kāi)展的研究于2019年啟動(dòng)，共納入34例符合條件的局部晚期胃/胃食管連接部腺癌患者（31例為胃癌），新輔助治療則分為兩個(gè)階段，即誘導(dǎo)治療階段（信迪利單抗+S-1+白蛋白結(jié)合型紫杉醇）和放療參與階段（45Gy/1.8Gy，并繼續(xù)使用信迪利單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇）。

大多數(shù)患者可在完成免疫+同步放化療新輔助治療的1-3周后，繼續(xù)接受胃癌D2根治術(shù)，且手術(shù)中的完全切除（R0切除）率高達(dá)100%，術(shù)后絕大多數(shù)患者（91.2%）仍繼續(xù)接受免疫+化療輔助治療（方案與誘導(dǎo)治療階段相同）。

免疫+同步放化療的“三重打擊”，確實(shí)取得了極佳的縮瘤效果：38.2%的pCR率成功達(dá)到研究預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)，達(dá)到主要病理學(xué)緩解（MPR）的患者占比更是高達(dá)79.4%（27/34）。

療效“瀑布圖”和“游泳圖”

從生存期數(shù)據(jù)來(lái)看，至數(shù)據(jù)Cut-off時(shí)（DFS中位隨訪時(shí)間13.9個(gè)月，EFS中位隨訪時(shí)間18.2個(gè)月）全部患者的中位總生存期（OS）尚未達(dá)到，患者1年OS率為92.6%，均優(yōu)于單純同步放化療的歷史研究數(shù)據(jù)。安全性方面，新輔助治療期間≥3級(jí)的不良事件發(fā)生率為50%，但主要為同步放化療相關(guān)的骨髓抑制。

生存期數(shù)據(jù)匯總

基于32例基線(xiàn)時(shí)獲取的腫瘤活檢樣本，研究者們開(kāi)展了探索性的生物標(biāo)志物分析，主要發(fā)現(xiàn)如下：

1）PD-L1表達(dá)水平較高的患者有pCR率更高的趨勢(shì)（CPS≥5 vs. CPS<5, 63.6%/28.7%, p=0.072），但PD-L1表達(dá)水平與DFS無(wú)相關(guān)性。

2）經(jīng)免疫+同步放化療新輔助治療達(dá)到pCR的患者，腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)的CD3+/CD4+T細(xì)胞，CD56+NK細(xì)胞更多，且M1型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞占比高；但經(jīng)相關(guān)因素調(diào)整后，僅有CD56+和CD56dimNK細(xì)胞亞群與pCR率顯著相關(guān)（p=0.024/0.012）。

3）在pCR患者腫瘤中，還觀察到CD20+B細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)增多的趨勢(shì)。

總而言之，作為一項(xiàng)探索性的臨床II期研究，本次研究已證實(shí)了免疫+同步放化療“三重打擊”式新輔助治療的初步可行性，后續(xù)值得開(kāi)展臨床III期研究進(jìn)一步驗(yàn)證；而在生物標(biāo)志物方面，CD56+NK細(xì)胞、CD20+B細(xì)胞等免疫細(xì)胞亞群，對(duì)胃癌抗腫瘤免疫應(yīng)答的影響也需進(jìn)一步深入挖掘。

參考文獻(xiàn)：

[1]Zeng H, Ran X, An L, et al. Disparities in stage at diagnosis for five common cancers in China: a multicentre, hospital-based, observational study[J]. The Lancet Public Health, 2021, 6(12): e877-e887.

[2]Wei J, Lu X, Liu Q, et al. Neoadjuvant sintilimab in combination with concurrent chemoradiotherapy for locally advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a single-arm phase 2 trial[J]. Nature Communications, 2023, 14(1): 4904.

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